23.03.2019
Практические рекомендации по лекарственному лечению мезотелиомы плевры
Мезотелиома плевры (МП) — злокачественная агрессивно растущая опухоль, которая возникает в результате трансформации мезотелиальных клеток.
Мезотелиома плевры (МП) — злокачественная агрессивно растущая опухоль, которая возникает в результате трансформации мезотелиальных клеток. В этиологии мезотелиомы основное значение имеет контакт с асбестом, применяемым в строительной практике (до 80% случаев заболевания). Проследить эту связь подчас очень трудно, так как интервал между контактом и развитием опухоли может достигать 40 лет. Кроме асбеста в развитии МП играют роль другие химические канцерогены (силикаты, бериллий, жидкий парафин), ионизирующее излучение (описаны случаи развития мезотелиомы через 20-30 лет после ЛТ по поводу лимфогранулематоза). Имеет значение генетическая предрасположенность(мутации BRCA1 ассоциированого белка — BAP-1, позитивный PDL-1), вирус SV-40, гены которого экспрессируются у 60% больных МП.
1.ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ
Для определения стадии заболевания используется классификация, предложенная Международной группой по изучению мезотелиомы (2012 г.) (табл.1 и 2). Несмотря на то, что выпот в плевральной полости встречается у большинства больных, при определении стадии наличие плеврита не учитывается.
Таблица 1. Определение категорий Т, N и M при мезотелиоме плевры
|
Первичная опухоль |
|
|
Тх |
Первичная опухоль не может быть оценена |
|
Т0 |
Первичная опухоль не определяется |
|
T1 |
Поражение ипсилатеральной париетальной плевры |
|
Т1а |
Нет поражения висцеральной плевры |
|
T1b |
Поражение висцеральной и париетальной плевры, включая медиастинальные и диафрагмальные |
|
T2 |
Поражение всех поверхностей ипсилатеральной плевры (париетальной, висцеральной, диафраг- • диафрагма • подлежащая ткань лёгкого |
|
T3 |
Местно-распространённый, но потенциально резектабельный процесс с поражением всех поверх- • грудная фасция • медиастинальная клетчатка • мягкие ткани грудной клетки (солитарные резектабельные очаги) • перикард (без внутримышечного прорастания) |
|
T4 |
Местно-распространённый, но потенциально нерезектабельный процесс с поражением всех по- • обширное вовлечение грудной клетки в сочетании или без деструкции рёбер • брюшина • контралатеральная плевра • органы средостения • позвоночник • перикард в сочетании или без перикардиального выпота или поражения миокарда |
|
Регионарные лимфатические узлы |
|
|
Ых |
Состояние регионарных лимфатических узлов не может быть оценено |
|
N0 |
Нет поражения лимфатических узлов |
|
N1 |
Поражение ипсилатеральных бронхопульмональных лимфатических узлов или лимфатических |
|
N2 |
Поражение бифуркационных или ипсилатеральных лимфатических узлов средостения, включая |
|
N3 |
Поражение контралатеральных лимфатических узлов средостения и интрамаммарных лимфатиче- |
|
Отдалённые метастазы |
|
|
M0 |
Нет экстраторакальных метастазов |
|
M1 |
Есть экстраторакальные метастазы |
Таблица 2. Группировка мезотелиомы плевры по стадиям
|
|
T |
N |
M |
|
Ia |
Т1а |
N0 |
М0 |
|
Ib |
Tib |
N0 |
М0 |
|
II |
Т2 |
N0 |
М0 |
|
III |
Т1-2 |
N1-2 |
М0 |
|
Т3 |
N0-2 |
M0 |
|
|
IV |
Т4 |
N0-3 |
М0 |
|
Т1-4 |
N3 |
М0 |
|
|
Т1-4 |
N1-3 |
М1 |
2. ДИАГНОСТИКА
Скрининговых программ для раннего выявления МП не существует. Морфологическая диагностика сложна, особенно c точки зрения дифференциального диагноза с метастазами рака молочной железы, лёгкого, почки, толстой кишки, яичников, а также с поражением плевры синовиальной саркомой. Для установления диагноза и определения гистологического типа опухоли необходимо ИГХ исследование. Мезотелиальные клетки могут быть дифференцированы от фибробластических и эпителиальных только при электронной микроскопии и иммунофенотипировании; ИГХ исследование должно быть выполнена как в позитивном, так и в негативном окрашивании. Для МП характерно наличие таких маркёров как кальретинин, виментин, мезотелин и антиген WT-1. Использование с диагностической целью только цитологического метода является недостаточным, так как позволяет установить точный диагноз только в 26% случаев.
Первичное обследование должно быть проведено до всех видов лечебных воздействий для определения степени распространённости заболевания, установления стадии и планирования лечения. В план обследования больных МП должны входить:
• сбор анамнеза и осмотр;
•общий анализ крови (гемоглобин, общее число лейкоцитов, лейкоцитарная формула, тромбоциты);
• биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ);
• коагулограмма;
• КТ грудной клетки;
•УЗИ шейно-надключичных, подключичных лимфатических узлов, брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза
•R-графия грудной клетки (лишь для определения уровня гидроторакса;диагноз МП не может быть установлен с помощью R-логического исследования);
• радиоизотопное исследование скелета(при подозрении на поражение костей);
• КТ головного мозга (при наличии неврологической симптоматики);
• УЗИ сосудов шеи и нижних конечностей (при наличии признаков гиперкоагуляции);
• ЭКГ;
• торакоскопическая биопсия плевры;
• ИГХ и/или ИЦХ исследование опухоли.
Выполнение ПЭТ с целью первичного обследования и определения стадии не рекомендуется.
3. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина МП схожа с таковой при метастатическом поражении плевры другими солидными опухолями. Симптомы заболевания неспецифичны, наиболее часто встречаются одышка (у 60-80% пациентов), боли в грудной клетке (у 40-70% пациентов), кашель (у 10% пациентов), снижение массы тела(у 30% пациентов), лихорадка (у 30% пациентов); реже выявляются осиплость голоса, дисфагия, синдром Горнера, синдром верхней полой вены и т.д. У 92% пациентов заболевание манифестируется развитием гидроторакса.
4. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
К числу прогностических факторов при МП относятся возраст, пол, стадия заболевания, гистологический тип опухоли, ответ на лечение, общее состояние по шкале ECOG, потеря веса, исходный уровень гемоглобина и лейкоцитов, статус PDL-1 (отсутствие экспрессии PDL-1 ассоциируется с увеличением общей выживаемости) (табл. 3).
Таблица 3. Прогностические факторы при мезотелиоме плевры
|
Параметр |
Благоприятный |
Неблагоприятный |
|
Возраст |
<75 лет |
>75 лет |
|
Боль в грудной клетке |
Нет |
Есть |
|
Число тромбоцитов |
<400,0 х 109/л |
>400,0 х 109/л |
|
Гемоглобин |
>14,6 г/дл |
<11,2 г/дл |
|
Потеря массы тела |
нет |
есть |
|
ECOG |
0 |
1-2 |
|
Гистологический вариант |
Эпителиоидный |
Не эпителиоидный |
|
Пол |
Женский |
Мужской |
|
Точность диагностики |
Максимальная |
Недостаточная |
|
Лейкоциты |
<8,3 х109 |
>8,3 х109 |
|
PDL-1 |
Отрицательный <5% |
Положительный >5% |
5. ЛЕЧЕНИЕ
5.1. Локализованный опухолевый процесс (стадии НИ)
5.1.1. Хирургическое лечение
Хирургическое лечение является основным методом лечения локализованного процесса. Методами выбора являются:
• радикальная экстраплевральная пневмонэктомия с резекцией блока геми-диафрагмы и перикарда;
• плеврэктомия(декортикация) стандартная или расширенная.
Операция должна проводиться в крупном многопрофильном лечебном
учреждении опытным хирургом. Хирургическое лечение показано больным, имеющим:
• удовлетворительное общее состояние;
• сохранную лёгочно-сердечную функцию;
• эпителиоидный тип опухоли;
• N0-1.
Различные исследования показывают преимущество плеврэктомии по сравнению с расширенной экстраплевральной плевропульмонэктомией.
5.1.2. Комбинированное лечение
Комбинированное лечение предполагает предоперационную ХТ пеметрекседом и цисплатином 2-3 курса с последующим хирургическим вмешательством и послеоперационной ЛТ в СОД 50-60 Гр, что позволяет обеспечить медиану общей продолжительности жизни, равную 43,3 мес., и 2-летнююобщую выживаемость, равную 77%. Показания к комбинированному лече-нию определяются индивидуально, исходя из общего состояния пациента, распространённости процесса, эффективности ХТ, технических и кадровых
возможностей стационара. Алгоритм диагностики и лечения локализованной МП представлен на рис. 1.
Рисунок 1. Алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при локализованной мезотелиоме плевры
5.2. Распространённый опухолевый процесс (стадия IV)
5.2.1. Системная лекарственная терапия (химиотерапия)
При невозможности выполнения оперативного вмешательства при ранней стадии МП и при распространённом опухолевом процессе применяется ХТ. В последние годы выделяют два основных режима ХТ первой линии — это платиносодержащие режимы в комбинации с пеметрекседом или гемцитабином. Режимы лекарственного лечения МП представлены в табл. 4.
Таблица 4. Режимы химиотерапии, рекомендуемые при мезотелиоме плевры
Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день 1 раз в 3 нед.
Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + карбоплатин AUC-5 в 1-й день 1 раз в 3 нед.
Пеметрексед 500 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед.
Пеметрексед 500 мг/м2 в/в в 1-й день + карбоплатин AUC-5 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед.
Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + оксалиплатин 80 мг/2 в/в в 1-й и 8-й дни 1 раз в 3 нед.
Иринотекан 65 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + цисплатин 75 мг/м2
в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед.
Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день + карбоплатин AUC-5 в 1-й день 1 раз в 3 нед.
Доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день 1 раз в 3 нед.
Винорелбин 20 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни 1 раз в 4 нед.
Винорелбин 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни 1 раз в 3 нед.
Рекомендуется проведение 6 курсов ХТ с последующим динамическим наблюдением. Смена режима должна проводиться только при доказанном прогрессировании заболевания или в случае непереносимости лекарственного лечения. При прогрессировании болезни по прошествии 6 мес. и более от последнего курса ХТ рекомендуется реиндукция режима I линии лечения.
При раннем прогрессировании (на фоне ХТ или в ближайшие 6 мес. после её завершения) рекомендуется переход на II линию ХТ. Алгоритм диагностики и лечения диссеминированной МП представлен на рис. 2.
5.2.2. Плевроцентез и плевродез как методы лечения рецидивирующего гидроторакса
5.2.2.1.Показания к выполнению
Для МП характерно развитие гидроторакса, который может существенно ухудшать качество жизни и создавать угрозу жизни при выраженной дыхательной недостаточности. Эвакуация жидкости из плевральной полости может быть произведена с помощью плевроцентеза (пункции плевральной полости), который представляет собой исключительно симптоматический метод лечения. Показанием для плевроцентеза служит наличие жидкости в плевральной полости с уровнем выше 2-3 ребра (счёт спереди), сопровождающееся симптомами лёгочно-сердечной недостаточности (выраженная одышка в покое). При отсутствии клинических симптомов дыхательной недостаточности выполнение плевроцентеза не показано. У 70% больных отмечается повторное накопление жидкости. При быстром и клинически значимом накоплении плеврита, требующем повторных плевральных пункций с частотой более 3 раз в мес., показано выполнение плевродеза (облитерации плевральной полости). Для создания плевродеза применяют лекарственные препараты с местнораздражающим действием, такие как блеомицин или цисплатин, а также поверхностно активное вещество с неспецифическим склерозирующим эффектом — тальк.
Применение плевросклерозирующих средств приводит к облитерации плевральной полости за счёт асептического воспаления плевральных листков, их склеивания (слипания) и последующего сращения париетальной и висцеральной плевры с прекращением продукции плеврального выпота.
5.2.2.2.Методика выполнения
Под местной анестезией выполняют пункцию плевральной полости и её дренирование (с помощью специального набора, например, плеврокана) и максимально эвакуируют жидкость (пассивно или активно с использованием шприца). Появление болевых ощущений и/или кашля косвенно указывает на расправление лёгкого и соприкосновение висцерального и париетального листков плевры. При большом объёме жидкости целесообразно периодически каждые 2 часа временно перекрывать дренаж во избежание быстрого смещения органов средостения в противоположную сторону.
После окончания процедуры выполняют рентгенологическое исследование с целью контроля расправления лёгкого. При недостаточном расправлении лёгкого и формировании остаточной полости (вследствие длительного коллапса лёгкого из-за накопления жидкости и его фиксации к грудной стенке или к диафрагме)
введение склерозирующих препаратов бесперспективно. При эффективном осушении плевральной полости, когда жидкость остаётся в незначительном количестве только в плевральном синусе, лёгкое расправлено, признаков пневмоторакса нет, можно вводить склерозирующие препараты. Поскольку введение склерозирующих препаратов может сопровождаться тошнотой, рвотой и болевыми ощущениями вплоть до очень сильных, введение их должно предваряться внутривенным введением антиэметиков в стандартных дозах и внутриплевральной анестезией (50-100 мл 0,5% раствора новокаина). При внутриплевральном введении цисплатина необходима также гипергидратация(1,5-2 л физиологического раствора в/в).
После выполнения этих процедур плеврокан(дренаж)перекрывают на 1-2 часа. По истечении указанного времени дренаж следует открыть для свободного истечения остаточной жидкости.
Затем необходимо ввести через дренажную трубку лекарственный агент и удалить дренаж. Неудачи данной методики связаны в основном с недостаточно тщательным дренированием плевральной полости.
Наиболее эффективным склерозирующим веществом признан тальк. Введение его через плевральный катетер в виде суспензии эффективно у 70-90% больных.
Возможна также инсуффляция порошка талька во время торакоскопии. Препараты, рекомендуемые для проведения плевродеза, представлены в табл. 5.
Таблица 5. Препараты, рекомендуемые для проведения плевродеза
|
Препараты |
Дозы, рекомендуемые на одно введение* |
|
Блеомицин |
15-30 мг |
|
Цисплатин |
50 мг |
|
Тальк |
2000-4000 мг |
|
5-фторурацил |
500-1000 мг |
|
Этопозид |
150-200 мг |
* Введение лекарственных средств внутриплеврально рекомендуется осуществлять не чаще 1 раза в нед., не более 3 введений в общей сложности
Осложнениями внутриплеврального введения препаратов могут быть болевой синдром, гипертермия, усиление одышки, ателектаз лёгкого, миелосупрессия, лёгочная и лёгочно-сердечная недостаточность, пневмония, эмпиема плевры. Плевроцентез и плевродез являются малыми хирургическими вмешательствами и должны проводиться только в стационаре, хирургом с участием химиотерапевта. Следует учитывать системное воздействие цитотоксических веществ, вводимых внуриплеврально, и по возможности не выполнять эту процедуру одновременно с химиотерапией во избежание усиления токсичности.
5.2.3. Лучевая терапия
ЛТ используется для уменьшения частоты локальных рецидивов после операции (СОД 50-70 Гр), а также в качестве паллиативного метода с обезболивающей целью (СОД 20-30 Гр). В качестве самостоятельного метода лечения ЛТ не увеличивает выживаемость больных МП.
6. НАБЛЮДЕНИЕ
После завершения лечения динамическое наблюдение проводится с периодичностью 1 раз в 3 мес. в течение первых 2 лет, далее — 1 раз в 6 мес. до общей продолжительности 5 лет. Обязательными диагностическими процедурами являются КТ грудной клетки, УЗИ шейно-надключичных, подключичных лимфатических узлов, брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза. *
Рисунок 2. Алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при диссеминированной мезотелиоме плевры.
Теги: опухолевый плеврит
234567 Начало активности (дата): 23.03.2019 20:16:00
234567 Кем создан (ID): 989
234567 Ключевые слова: мезотелиома, факторы прогноза, опухолевый плеврит, плевродез, химиотерапия, комбинированное лечение
12354567899
