25.03.2019
Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокринных опухолей легких и тимуса
Алгоритм выбора лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО) лёгких и тимуса зависит от типа и распространённости опухоли и ориентирован на рекомендации ENETS 2015 г.
1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ
1.1. По степени злокачественности
Алгоритм выбора лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО) лёгких и тимуса зависит от типа и распространённости опухоли и ориентирован на рекомендации ENETS 2015 г. (табл. 1). В группу G1-G2 входят высокодифференцированные НЭО лёгких и тимуса (типичный и атипичный карциноиды);
в группу G3 — низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (крупноклеточный нейроэндокринный рак, мелкоклеточный рак). Роль индекса Ki67 в системе гистологической градации НЭО лёгких окончательно не определена, однако, в классификацию ВОЗ 2015 г. включены его условные значения в качестве дополнительных параметров для анализа диагностических биопсий.
Таблица 1. Классификация нейроэндокринных опухолей лёгких и тимуса
|
Гистологический тип |
Некрозы |
Количество митозов (2 мм2)1 |
Индекс Ki67, %2 |
Степень злокачественности |
|
Типичный карциноид |
Нет |
0-1 |
<5 |
Низкая (G1) |
|
Атипичный карциноид |
Нет/фокальные |
2-10 |
<20 |
Промежуточная (G2) |
|
Крупноклеточный |
Обширные |
>10 (в среднем — 70) |
>40 |
Высокая (G3) |
|
Мелкоклеточный рак |
Обширные |
>10 (в среднем — 80) |
>50 |
Высокая (G3) |
1 Площадь опухоли 2 мм2 примерно соответствует 10 полям зрения при большом увеличении (*40); для определения данного показателя оцениваются не менее 50 полей в областях наибольшей митотической плотности;
2Рассчитывается как % окрашенных ядер клеток при оценке 2000 опухолевых клеток в областях наибольшего ядерного мечения.
1.2. По системе TNM
Опухоли должны быть стадированы в соответствии с TNM классификацией органа, в котором возникли. В настоящее время в России используется 7 изда ние, с 2019 г. планируется переход на 8 издание классификации TNM.
2. ДИАГНОСТИКА
Диагноз НЭО лёгких и тимуса основывается на данных осмотра, результатах инструментальных методов обследования и патоморфологическом заключении.
Первичное обследование должно быть проведено до всех видов лечебных воздействий и включает в себя:
• сбор анамнеза и осмотр; осмотр включает пальпацию лимфоузлов регионарных зон, а также выявление симптомов, подозрительных в отношении отдалённых метастазов и наличия синдромов;
• общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов;
• биохимический анализ крови с определением показателей функции печени, почек, кальция, глюкозы, электролитов (натрий);
• УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, почек, надпочечника, периферических лимфоузлов (шейно-надключичных, подмышечных) и малого таза — по показаниям;
• R-графию органов грудной клетки;
• КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза с контрастированием — по показаниям;
• КТ органов грудной клетки;
• КТ-ангиографию органов грудной клетки — по показаниям для дифференциальной диагностики;
• радиоизотопное исследование скелета + R-графию и/или КТ/МРТ зон накопления РФП — по показаниям;
• бронхоскопию;
• биопсию опухоли с патоморфологическим исследованием опухолевой ткани и определением митотического индекса;
• ИГХ определение в опухолевой ткани хромогранина А, синаптофизина, Ki67, рецепторов соматостатина 2 и 5 типа — по показаниям;
• определение биохимических маркёров: кровь — хромогранин А, серотонин, НСЕ (при G2-G3); АКТГ, кортизол, гистамин — по показаниям; моча — 5-ГИУК; NTproBNP в крови — при наличии карциноидного синдрома ежегодно;
• сцинтиграфия с In111 (октреоскан) — по показаниям;
• КТ, МРТ головного мозга — по показаниям;
• ПЭТ/КТ — по показаниям (при G2-G3);
• ПЭТ/КТ с Ga68 — по показаниям (при G1-G2);
• ЭКГ;
• ЭхоКГ — 1 раз в 6 мес., при наличии карциноидного синдрома;
• консультация медицинского генетика — по показаниям (для больных с синдромом МЭН1).
3. ЛЕЧЕНИЕ
3.1. Лекарственное
3.1.1. Гормонотерапия (аналоги соматостатина)
3.1.1.1. Гормонотерапия при НЭО G1 /G2
Аналоги соматостатина пролонгированного действия (октреотид и ланреотид) как самостоятельное лечение применяются при высокодифференцированных НЭО лёгких: октреотид пролонгированный (депо, лонг) 30 мг в/м 1 раз в 28 дней, ланреотид 120 мг п/к 1 раз в 28 дней. Возможны комбинацииоктреотида-депо (20-30 мг 1 раз в 28 дней в/м) с ИФНа, цитостатиками, таргетными препаратами для контроля симптомов карциноидного синдрома.
При необходимости доза пролонгированного октреотида может повышаться до 40-60 мг 1 раз в 28 дней; возможно уменьшение интервалов введения аналогов соматостатина до 1 раза в 14-21 день (табл. 2).
Таблица 2. Рекомендуемые режимы применения аналогов соматостатина при нейроэндокринных опухолях лёгких и тимуса
|
Препарат |
Режим применения |
|
Октреотид |
150-300 мкг/сут. п/к в течение 2 нед., далее — переход |
|
Октреотид пролонгированный (депо, лонг) |
20-30 мг в/м 1 раз в 28 дней |
|
Ланреотид пролонгированного действия |
120 мг п/к 1 раз в 28 дней |
3.1.1.2. Гормонотерапия при НЭО G3
Аналоги соматостатина пролонгированного действия при низкодифференцированных опухолях G3 используются для контроля симптомов и применяются в комбинации с цитостатиками в дозе 20 мг 1 раз в 28 дней в/м.
3.1.2. Таргетная терапия
З.1.2.1. Таргетная терапия при НЭО G1 /G2
Эверолимус является единственным таргетным препаратом, зарегистрированным для лечения высокодифференцированных НЭО лёгких. Препарат может использоваться в качестве антипролиферативной терапии во II-III линиях лечения после прогрессирования на фоне терапии аналогами соматостатина при диссеминированном процессе, а также в I линии лечения при отсутствии рецепторов к соматостатину или невозможности ХТ. Эверолимус используется в дозе 10 мг/сут. ежедневно внутрь до прогрессирования или непереносимой токсичности; при развитии симптомов токсичности может использоваться доза 5 мг/сут. (табл. 3).
Таблица 3. Рекомендуемый режим использования эверолимуса при НЭО лёгких и тимуса
|
Препарат |
Режим применения |
|
Эверолимус |
10 мг/сут. внутрь ежедневно длительно |
3.1.2.2.Таргетная терапия при НЭР G3
Применение таргетной терапии при низкодифференцированных НЭО не рекомендовано.
3.1.3. Иммунотерапия
3.1.3.1. Иммунотерапия при НЭО G1 /G2
ИФНа является терапией II линии при высокодифференцированных НЭО. ИФНа рекомендуется использовать как добавление к терапии аналогами соматостатина при недостаточном контроле симптомов функционирующих опухолей. Кроме того, ИФНа может использоваться в качестве терапии I линии при отсутствии экспрессии рецепторов соматостатина. Рекомендуемая доза ИФНа составляет 3 млн. МЕ п/к 3 раза в нед. При непереносимости стандартного режима введения может быть рекомендован пегилированный ИФНа (50-180 мкг/нед. п/к).
Таблица 4. Рекомендуемый режим использования ИФНа при НЭО G1/G2 лёгких и тимуса
|
Препарат |
Режим применения |
|
ИФНа |
3 млн. МЕ п/к 3 раза в неделю длительно |
3.I.3.2. Иммунотерапия при НЭР G3
Не проводится.
3.1.4. Химиотерапия
Применение ХТ при НЭО лёгких и тимуса G1 в I линии терапии не рекомендуется, за исключением случаев отсутствия эффекта от предшествующего лечения (ГТ, иммунотерапии, таргетной терапии) или при быстром прогрессировании.
При НЭО G2 применение ХТ (± аналоги соматостатина) в I линии рекомендуется при значительной массе опухоли и наличии карциноидного синдрома (табл. 5). При НЭО G3 основным способом лечения является ХТ, предпочтительными режимами I линии являются комбинации EP или EC (табл. 6).
Таблица 5. Рекомендуемые режимы химиотерапии при НЭО G2 лёгких и тимуса
|
ТЕМСАР |
Темозоломид 150 мг/м2 внутрь в 10-14-й дни + капецитабин 2000 мг/м2 внутрь в 1-14-й |
|
XELOX |
Оксалиплатин 130 мг/м2 в/в в 1-й день + капецитабин 2000 мг/м2 внутрь в 1-14-й |
|
GEMOX |
Оксалиплатин 100 мг/м2 в/в в 1-й день + гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз |
|
FOLFOX |
Оксалиплатин 85 мг/м2 в/в в 1-й день + кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в 1-й день |
|
Темозоломид |
Темозоломид 150-200 мг/м2/сут. в 1-5-й дни 1 раз в 4 нед., 6 циклов.
При отсутствии значимой токсичности и нарастании эффекта возможно проведение |
|
Метрономные режимы |
При лечении ослабленных больных возможно использовать метрономную терапию: |
Таблица 6. Рекомендуемые режимы химиотерапии при НЭО лёгких и тимуса G3
|
Режимы I линии |
|
|
ЕР |
Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-3-й дни + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., 6 циклов |
|
ЕС |
Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-3-й дни + карбоплатин AUC 5 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., 6 циклов |
|
1Р |
Иринотекан 65 мг/м2 в 1-й и 8-й дни + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день, каждые 3 нед., 6 циклов |
|
IC |
Иринотекан 65 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + карбоплатин AUC 5 в/в в 1-й день, каждые 3 нед., |
|
Режимы I линии |
|
|
CAV |
Циклофосфамид 1000 мг/м2 в/в в 1-й день + доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день + винкристин |
Для нейроэндокринного мелкоклеточного рака лёгкого — см. соответствующий раздел.
3.2. Хирургическое лечение
При неоперабельных НЭО G1-G2 хирургический метод лечения используется для уменьшения опухолевой массы (циторедуктивные операции), что особенно актуально при гормонопродуцирующих опухолях и может использоваться последовательно либо совместно с лекарственной терапией.
Другими циторедуктивными методами являются химиоэмболизация, эмболизация и РЧА метастазов в печени. У большинства больных удаётся достичь значительного уменьшения проявлений карциноидного синдрома.
3.3. Лучевое лечение
Дистанционная ЛТ проводится с паллиативной (обезболивающей) целью.
При локализованных неоперабельных НЭО G2-G3 ЛТ используется в сочетании с ХТ. Сочетанная ХЛТ терапия описана в соответствующем разделе (местно-распространённый мелкоклеточный рак лёгкого).
4. НАБЛЮДЕНИЕ
Задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания с целью своевременного начала лекарственной терапии или выполнения хирургического лечения при операбельных опухолях.
4.1. Алгоритм наблюдения за больными после операции
• 1-й год — 1 раз в 3 мес.
• 2-й год — 1 раз 3 мес.
• 3-5-й годы — 1 раз в 6 мес.
• После 5 лет — 1 раз в год
4.2. Объём обследования на этапе наблюдения и во время лечения
• сбор анамнеза и осмотр; осмотр включает пальпацию лимфоузлов регионарных зон, а также выявление симптомов, подозрительных в отношении отдалённых метастазов и наличия синдромов;
• общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов;
• биохимический анализ крови с определением показателей функции печени, почек, кальция, глюкозы, электролитов (натрий);
• УЗИ органов брюшной полости и малого таза, периферических лимфоузлов;
• R-графия органов грудной клетки;
• КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза с контрастированием —по показаниям;
• КТ органов грудной клетки;
• бронхоскопия — по показаниям;
• радиоизотопное исследование скелета + рентгенографию и/или КТ/МРТ зон накопления радиофармпрепарата — по показаниям;
• определение биохимических маркёров: кровь — хромогранин А, серотонин, НСЕ (G2-G3); АКТГ, кортизол — по показаниям; NTproBNP — при наличии карциноидного синдрома ежегодно, при карциноидной болезни сердца — каждые 6 мес., моча — 5-ГИУК;
• ЭКГ;
• ЭхоКГ — 1 раз в 6 мес., при наличии карциноидного синдрома;
• сцинтиграфию с In111 (октреоскан) — по показаниям;
• КТ, МРТ головного мозга — по показаниям.
Алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при НЭО лёгких и тимуса представлен на рис. 1, 2, 3 и 4.
1 ИГХ исследование: хромогранин А, синаптофизин, нейронспецифическая енолаза; кровь: хромогранин А, гистамин, АКТГ, соматотропин, инсулино-
подобный фактор роста, нейронспецифическая енолаза; моча: кортизол, 5-ГИУК
Коллектив авторов: Орел Н. Ф., Горбунова В. А., Делекторская В. В., Емельянова Г. С., Кузьминов А. Е., Любимова Н. В., Маркович А. А., Орлов С. В., Чубенко В. А.
Цитирование: Орёл Н.Ф., Горбунова В.А., Делекторская В.В., Емельянова Г. С., Кузьминов А. Е., Любимова Н. В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокринных опухолей лёгких и тимуса // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8). С. 61-70
Теги: легкие
234567 Начало активности (дата): 25.03.2019 20:47:00
234567 Кем создан (ID): 989
234567 Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, лёгкое, тимус иммунотерапия, гормоноте- рапия, химиотерапия, аналоги соматостатина, рецепторы соматостатина
12354567899
