Практические рекомендации по лекарственному лечению рака мочевого пузыря

1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ

Стадирование рака мочевого пузыря (РМП) по системе TNM и группировка по стадиям представлены в табл. 1 и 2.

Классификация применима только для рака; папиллома исключается. Гистологическое или цитологическое подтверждение диагноза обязательно.

Т — первичная опухоль. Индекс (m), добавленный к категории «Т», указывает на множественные опухоли.

Индекс (is) может быть добавлен к любой категории «Т» для указания ассоциации с CIS. N — регионарные лимфатические узлы.

Регионарными лимфатическими узлами являются лимфатические узлы малого таза, расположенные ниже бифуркации общих подвздошных артерий, с включением лимфатических узлов вдоль подвздошных артерий.

M — отдалённые метастазы.

Таблица 1. Классификация рака мочевого пузыря по системе TNM (8-е издание, 2017 г.)

Степень дифференцировки опухоли:

GX — степень дифференцировки опухоли не может быть установлена;

G1 — высокодифференцированная опухоль;

G2 — умеренно дифференцированная опухоль;

G3 — низкодифференцированная/недифференцированная опухоль.

Таблица 2. Группировка рака мочевого пузыря по стадиям

2. МЫШЕЧНО-НЕИНВАЗИВНЫИ РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ (TA, T1 И CIS)

2.1. Диагностика

• Сбор анамнеза: наличие гематурии

• Общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов

• Биохимический анализ крови с определением показателей функции печени, почек, уровня ЩФ

• Общий анализ мочи

• В/в урография

• УЗИ органов брюшной полости, малого таза

• Цистоскопия

• ТУР мочевого пузыря.

Диагноз устанавливается на основании данных морфологического иссле- дования биоптата, полученного в ходе ТУР.

В гистологическом заключении указываются морфологический подтип опухоли, глубина инвазии, степень злокачественности опухоли по шкале ВОЗ 2004 г. Важно полное и правильное выполнение ТУР.

В гистологическом материале обязательно должен присутствовать подлежащий мышечный слой. Его отсутствие свидетельствует о невозможности точного определения стадии заболевания.

2.2. Лечение

Адъювантная лекарственная терапия проводится в дополнение к ТУР и позволяет снизить риск рецидива болезни. План адъювантной лекарственной терапии основывается на принадлежности опухоли к одной из групп риска (табл. 3).

Таблица 3. Группы риска при раке мочевого пузыря

Комбинация G1 и G2;

2 Комбинация некоторых G2 и всех G3.

Однократное внутрипузырное введение химиопрепарата проводится у больных с низким риском рецидива и, по данным метаанализов, позволяет снизить риск рецидива на 11,7-13%.

В качестве противоопухолевого средства для этой цели предпочтительно использовать митомицин С в дозе 40 мг.

Адъювантная внутрипузырная терапия вакциной BCG показана больным промежуточного и высокого риска, что позволяет снизить риск рецидива болезни на 44% по сравнению с ТУР без адъювантной лекарственной терапии (рис. 1).

 Оптимальным режимом внутрипузырного введения вакцины BCG являются 6 еженедельных инстилляций с последующим переходом на поддерживающую терапию:

• при промежуточном риске рецидива: 3 еженедельных введений препарата на 3-ем, 6-ом и 12-ом месяцах;

• при высоком риске рецидива: 3 еженедельных введений препарата на 3-ем, 6-ом, 12-ом, 18-ом, 24-ом, 30-ом и 36-ом месяцах.

2.3. Наблюдение

Наблюдение после лечения имеет целью раннюю диагностику рецидива и различается в зависимости от степени риска рецидива:

• низкий риск рецидива: в первый год после ТУР—цистоскопия через 3 и 12 мес., далее — ежегодно в течение 5 лет, затем — по клиническим показаниям;

• умеренный риск рецидива: в первый год после ТУР — цистоскопия через 3, 6 и 12 мес., во второй год — каждые 6 мес., далее — ежегодно в течение 5 лет, затем — по клиническим показаниям;

• высокий риск рецидива: в первый год после ТУР — цистоскопия через 3, 6 и 12 мес., ретроградная пиелография — через 12 мес., во второй год — цистоскопия каждые 6 мес., далее — ежегодно в течение 5 лет, затем — по клиническим показаниям, ретроградная пиелография — каждые 12-14 мес. в течение 10 лет. 3.

 3.1. Диагностика

• Сбор анамнеза

• Общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов

• Биохимический анализ крови с определением показателей функции печени, почек, уровня ЩФ

• Общий анализ мочи

• В/в урография

• УЗИ органов брюшной полости, малого таза;

• КТ/МРТ органов брюшной полости, малого таза с в/в контрастированием (лимфатические узлы малого таза > 8 мм и абдоминальные узлы > 10мм при измерении наименьшего диаметра следует относить к патологически увеличенным)

• R-графия органов грудной клетки;

• КТ органов грудной клетки

• Цистоскопия

• ТУР мочевого пузыря

• Сцинтиграфия костей и МРТ головного мозга выполняются при наличии симптомов, указывающих на возможное наличие опухолевых очагов в этих органах

• Рутинное использование ПЭТ-КТ не рекомендуется.

КТ и МРТ могут быть использованы для оценки локальной инвазии, но не позволяют точно установить микроскопическую инвазию перивезикальной жировой клетчатки (T2 или T3a).

Главной целью КТ или МРТ является диагностика болезни в стадии T3b или выше. МРТ исследование обладает более высоким контрастным разрешением для мягких тканей, чем КТ. Точность МРТ при стадировании первичной опухоли выше на 10-33%, чем КТ.

3.2. Лечение

3.2.1. Общие принципы лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

Радикальная цистэктомия с тазовой лимфодиссекцией в сочетании или без неоадъювантной ХТ либо органосохраняющий подход с сочетанной ХЛТ считаются стандартными альтернативными вариантами лечения при T2-4aN0M0. Радикальная цистэктомия и облучение мочевого пузыря с сочетанной ХТ обеспечивает 5-летнюю выживаемость около 50%.

Роль адъювантной ХТ не доказана, однако адъювантная ХТ может использоваться после радикальной цистэктомии при pT3-T4 или pN+, а также после органосохраняющего лечения с сочетанной ХЛТ. Роль адъювантной ЛТ после радикальной цистэктомии не доказана. Неоадъювантная ХТ (перед радикальной цистэктомией) улучшает 5-летнюю выживаемость на 5-8% в абсолютном исчислении и снижает риск смерти на 16%.

Данные комбинированных исследований показывают, что наилучшие результаты достигаются в подгруппе пациентов с T2b-T3b. Оптимальным следует считать проведение 3-4 циклов ХТ с использованием платиносодержащих схем (MVAC, CG) при сохранной функции почек (клиренс креатинина > 60 мл/мин.) и общем удовлетворительном состоянии (табл. 4). Рекомендуемые режимы нео- и адъювантной ХТ РМП представлены в табл. 4.

Таблица 4. Рекомендуемые режимы нео- и адъювантной химиотерапии рака мочевого пузыря

Органосохраняющий подход на базе ЛТ малого таза является международно принятой альтернативой радикальной цистэктомии.

Поскольку после органосохраняющего лечения вероятность местного рецидива достигает 30%, пациенты должны наблюдаться каждые 2-3 мес. с выполнением цистоскопии и радикальной цистэктомии в случае рецидива мышечно-инвазивного РМП. При таком подходе органосохраняющее лечение не должно увеличить риск смертности от РМП. Для наибольшей эффективности органосохраняющее лечение включает максимальную ТУР (резекция сквозь уровень мыщцы до жирового покроя и максимальная резекция всей видимой опухоли) с последующей сочетанной ХЛТ либо ЛТ с использованием модификаторов гипоксии (карбоген/никотинамид).

Таблица 5. Рекомендуемые режимы одновременной химиолучевой терапии рака мочевого пузыря

Режим модификации гипоксии при одновременной ЛТ РМП: карбоген (2%CO2 и 98% O2) со скоростью 15 л/мин., начинается за 5 мин до ЛТ и продолжается в течение ЛТ.

Никотинамид назначается в дозе 60 мг/кг пероральноза 1,5-2 часа до фракции ЛТ. У пациентов, имеющих токсические реакции(тошнота, головные боли), доза никотинамида может быть редуцирована до 40 мг/кг или введение препарата может быть прекращено.

3.3. Наблюдение

Наблюдение после лечения имеет целью раннюю диагностику рецидива и способствует выявлению больных, которым могут быть выполнены «спасительные» варианты терапии.

3.3.1. После радикальной цистэктомии

Клинический осмотр, общий и биохимический анализы крови;

КТ органов брюшной полости, малого таза должны проводиться через 3 и 12 мес. в течение 1 года, далее — в течение 5 лет ежегодно, в последующие 5 лет показано ежегодное УЗИ почек.

3.3.2. Для пациентов после органосохраняющего лечения

Клинический осмотр, общий и биохимический анализы крови, цистоскопия; КТ органов брюшной полости, малого таза должны проводиться каждые 3 мес. в течение 1 года, далее — в течение 5 лет ежегодно (цистоскопия — каждые 6 мес.), в последующие 5 лет показано ежегодное УЗИ почек.

При РМП стадий T1-4BN+M0 или T4bN0 выполнение первичной радикальной цистэктомии не рекомендуется.

Стандартным является проведение ХТили сочетанной ХЛТ. Рекомендуемые режимы ХЛТ представлены в табл. 5.

5. МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

5.1. Лечение

Лечение диссеминированной болезни является паллиативным и направлено на улучшение качества жизни и увеличение её продолжительности. Основным методом является лекарственная терапия. Выбор варианта лечения определяется общим состоянием пациента и выделительной функции почек (рис. 2).

Платиносодержащая комбинированная ХТ (MVAC, цисплатин + гемцитабин) является стандартной и способствует увеличению продолжительности жизнибольных до 14,8 и 13,8 мес. соответственно. Более низкая токсичность комбинации «цисплатин + гемцитабин» способствует более частому применению её в качестве стандартного режима.

Высокодозный MVAC с использованием Г-КСФ обеспечивает большую плотность дозы, менее токсичен, чем стандартный MVAC,и обеспечивает большую частоту полных ответов и 2-летнюю выживаемость.

Интенсификация лечения за счёт добавления паклитаксела к цисплатину и гемцитабину не привела к значимому улучшению общей выживаемости.

Однако частота общего ответа опухоли на лечение была выше на 12% в группе трёхкомпонентного режима в сравнении со стандартной комбинацией.

Карбоплатин-содержащая ХТ не является эквивалентной комбинациям на основе цисплатина и не должна рассматриваться в качестве замены или стандарта (исключение может быть сделано для отдельных клинических ситуаций, при которых лечение цисплатином противопоказано). Несколько исследований II фазы, посвящённых сравнению карбоплатина и цисплатина, указывают на более низкую эффективность режимов с карбоплатином.

Более 50% пациентов с уротелиальным раком не подлежат цисплатин-содержащей ХТ. Причинами отказа от использования цисплатина являются состояние по шкале ECOG>1 балла, клиренс креатинина <60мл/мин., потеря слуха и периферическая нейропатия >2 ст., СН III класса по NYHA.

При противопоказаниях к введению цисплатина могут быть использованы комбинации на основе карбоплатина либо монотерапия гемцитабином или таксанами.