25.06.2013

Глава 3. Токсикометрия

W = ct , где

W - токсодоза,

с - концентрация вещества в окружающем воздухе,

t - время действия вещества.

При расчете токсодозы допускается, что одинаковый эффект наблюдается  при кратковременном действии токсиканта в высокой концентрации и продолжительной аппликации малых концентраций вещества. Единицы измерения токсодозы - мг мин/м3. Так, токсодоза фосгена по Габеру - 450 мг мин/м3; т.е. одинаковый эффект следует ожидать при ингаляции в течение 1 мин вещества в  концентрации 450 мг/м3 и 10 мин - 45 мг/м3.

В военной токсикологии, как правило, оценивают три уровня эффектов, развивающихся при действия токсиканта на организм:

- смертельный: характеризуется  величиной  летальной  дозы (концентрации) - LD(LC);

- непереносимый: характеризуется величиной дозы (концентрации), вызывающей существенное нарушение дееспособности (транзиторную токсическую реакцию) - ID(IС);

- пороговый: характеризуется дозой (концентрацией), вызывающей начальные проявления действия токсиканта - Lim D (Lim C).

В промышленной, сельскохозяйственной, коммунальной токсикологии, при оценке токсичности веществ иногда измеряют дозы и концентрации, в которых исследуемый агент вызывает самые разные эффекты (кардиотоксический, гепатотоксический, нефротоксический, иммунотоксический и т.д.). Доза (концентрация) вещества, вызывающая любое, оцениваемое исследователем неблагоприятное действие, обозначается, как эффективная доза (ЕD). 

Поскольку живым организмам свойственна внутривидовая изменчивость (в том числе проявляющаяся и неодинаковой чувствительностью к токсиканту), для характеристики смертельной, непереносимой, пороговой дозы (концентрации) используют специальные методы постановки эксперимента и оценки полученных результатов. В основе методов определения токсичности лежит нахождение зависимости “доза - эффект”.

Наиболее распространенный способ определения зависимости “доза-эффект” состоит в формировании в группе подопытных животных нескольких подгрупп. Животным, входящим в подгруппу токсикант вводят в одинаковой дозе, а в каждой последующей подгруппе доза увеличивается. Формирование подгрупп должно осуществляться методом случайных выборок. С увеличением дозы будет увеличиваться часть животных в каждой из подгрупп, у которых развился оцениваемый эффект. Получаемую при этом зависимость можно представить в виде кумулятивной кривой частот распределения, где количество животных с положительной реакцией на токсикант (часть общего количества животных в подгруппе) является функцией дозы (рисунок 2).

 

Рисунок 2. Типичная кривая “доза-эффект” для группы животных, симметричная относительно средней точки (50 % ответ). Основные значения ответа группы на токсикант сосредоточены вокруг среднего значения.

В большинстве случаев график представляет собой S-образную кривую log-нормального распределения, симметричную относительно средней точки. Можно выделить ряд важных характеристик этой кривой, которые целесообразно учитывать при интерпретации получаемых результатов.

1. Центральная точка кривой (значение 50% ответа) или среднеэффективная доза (ЕD50) - удобный способ характеристики токсичности вещества. Если оцениваемый эффект - летальность животных в группе, эта точка обозначается, как среднесмертельная доза. Среднесмертельная доза является наиболее точной количественной характеристикой токсичности любого вещества, поскольку значение 95% доверительного интервала здесь минимальны, а оцениваемый эффект - несомненен (гибель).

2. Небольшая часть популяции в левой части кривой “доза-эффект” реагирует на малые дозы токсиканта. Это группа гиперчувствительных или гиперреактивных особей. Другая часть популяции в правой части кривой реагирует лишь на очень большие дозы токсиканта. Это гипочувствительные, гипореактивные или резистентные особи.

3. Наклон кривой “доза-эффект”, особенно в близи среднего значения, характеризует разброс доз, вызывающих эффект. Эта величина указывает, как велико будет изменение реакции популяции на действие токсиканта с изменением действующей дозы. Крутой наклон указывает на то, что большая часть популяции будет реагировать на токсикант примерно одинаково в узком диапазоне доз, в то время как пологий наклон свидетельствует о существенных различиях в чувствительности особей к токсиканту.

Для удобства анализа кривая “доза-эффект” часто преобразуется в линейную зависимость путем её построения в координатах “log-пробит”: доза токсиканта представляется в логарифмах, выраженность ответной реакции - в пробитах (единицах вероятности развития эффекта). Соотношение частоты развития эффекта (в %) и вероятности его развития (в пробитах) определяется по специальным таблицам (рисунок 3).

Рисунок 3. Преобразование экспериментальных данных определения зависимости “ДОЗА - ЭФФЕКТ”: А) зависимость “ЭФФЕКТ - log ДОЗЫ”; Б) зависимость “ПРОБИТ ЭФФЕКТА - log ДОЗЫ”.

Это преобразование позволяет исследователю легко, на основе анализа графика (Б), оценить результаты эксперимента: рассчитать токсические дозы и концентрации, вызывающие оцениваемый эффект у той или иной части популяции - LD(LC)50, LD(LC)16, 84 и т.д., доверительный интервал искомых величин токсичности, крутизну наклона кривой и т.д.

Поскольку чувствительность животных различных видов к токсикантам не одинакова, а порой отличается очень значительно, опыты по оценке токсичности выполняют минимум на трех видах животных, один из которых - крупные (собаки, кошки).

Токсичность неодинакова при различных способах введения веществ (таблица 2). Поэтому, в процессе исследования, вещество вводят различными путями.

Таблица 2.

Влияние способа введения на токсичность зарина и атропина

для лабораторных животных

Большую сложность представляет количественная оценка способности веществ вызывать заболевания у человека при длительном действии в малых дозах, а также специальные формы токсического процесса (тератогенез, канцерогенез и т.д.). Исследования подобного рода требуют продолжительного эксперимента, проводимого по специально разработанным программам. В современной токсикометрии до конца не преодолены две основные трудности. Первая - перенос результатов, полученных в опытах на животных, на человека. Вторая - распространение результатов, полученных при относительно высоких уровнях воздействий,  к малым, порой чрезвычайно малым, дозам и концентрациям ксенобиотиков, встречающимся в повседневной жизни. Для преодоления этих трудностей все данные, полученные экспериментально, по возможности, верифицируются в условиях клинических наблюдений за отравленными, а также в ходе популяционных исследований состояния здоровья людей, контактировавших с вредными веществами.

Теги: 
234567 Описание для анонса: 
234567 Начало активности (дата): 25.06.2013 06:35:00
234567 Кем создан (ID): 1
234567